99――――――――990053)Lm/gn( . ncnocenonefaporpkaeP10009008007006005004003002001000EffectiveIneffectiveNumberofpatientsEffectiveIneffectiveWhole population Peak samples Trough samplesHaplotype A homozygotes Peak samples Trough samplesHaplotype B carriers Peak samples Trough samplesな患者におけるプロパフェノンのピーク血中濃度5-OHPconcn.(ng/mL) EffectiveIneffectiveP-value†131 ± 60 75 ± 39112 ± 43 50 ± 260.390.13134 ± 52 75 ± 37112 ± 43 50 ± 260.280.15120 ± 80 60 ± 3743 ng/mL、トラフ値：75±39 vs 50±26 ng/mL）。プロパフェノンが有効な患者と効果不十分な患者を識別するピーク血中プロパフェノン濃度のカットオフ値は、ROC解析より294 ng/mL（感度0.50、特異度1.00）であった。また、洞不全症候群によりプロパフェノン投与中止に至った患者のプロパフェノンおよび5-OHPの血中濃度（投与後5.5時間値）はそれぞれ1241 ng/mLおよび95 ng/mLであった（図1）。表1 血清中プロパフェノンおよび5-ヒドロキシプロパフェノン濃度と抗不整脈効果の関連（文献13より引用改変）SCN5ApromoterhaplotypeData presented as number or mean ± SD. †, Student’s t-test or Welch’s t-test.Peak and trough samples, blood samples taken 1.5–6 h and 10–24 h after the last dose, respectively.5-OHP, 5-hydroxy propafenone.図2 プロパフェノンの効果が得られた患者と効果不十分破線, ROC解析から得られた有効血中濃度のカットオフ（294 ng/mL）。群間比較、Welch’s t-test。Propafenoneconcn.(ng/mL)EffectiveIneffectiveP-value†2411337 ± 213177 ± 93 42 ± 3668 ± 48197299 ± 174177 ± 93 42 ± 3665 ± 35483 ± 26839 ± 23SCN5Aプロモーターハプロタイプとプロパフェノンの抗不整脈効果の関連 プロパフェノンを服用している上室性不整脈の患者55名のSCN5Aプロモーターハプロタイプは、A/Aが44名、A/Bが9名、A/Cが1名、B/Bが1名であった。抗不整脈効果を野生型のA/A（n = 43）とB保有者（n = 10）で比較した（表1）。Hap B保有者は、野生型と比較して効果が十分に得られた患者の割合が有意に高かった（90％ vs 60％, P<0.05）。野生型の患者の中で、効果が十分に得られた患者におけるプロパフェノンのピーク血中濃度は、効果不十分だった患者と比べて高い傾向があった（299 ± 174 vs 177 ± 93 ng/mL, P = 0.061; 表1）。CYP2D6遺伝子多型と血中プロパフェノン濃度の関連 プロパフェノンのピーク血中濃度を測定した45名の57測定検体において、CYP2D6 PMアレル保有者（EM/PM, PM/PM）のピーク血中濃度は、酵素活性が正常なEM/EMまたはEM/IMと比較して有意に高かった（EM/EM, 228±166 ng/mL; EM/IM, 200±149 ng/mL; IM/IM, 266±108 ng/mL; PMアレル保有者, 703±336 ng/mL; 図3）。プロパフェノンの母集団薬物動態解析は、プロパフェノンを服用している患者66名の101測定検体を対象とした。0.0050.190.0610.21104P= 0.005
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