.cnoc FPMC amsalPLm/gn(Lm/gn( .cnoc I-PCamsalPLm/gn( .cnoc I-PCamsalPLm/gn( .cnoc I-PCamsalPrs = 0.25p= 0.15rs = 0.028p= 0.869rs = 0.37p= 0.028*15/*15*1a/*15*1b/*15*1a/*1a*1a/*1b*1b/*1b)0) 1) 100) 100001.20.80.60.40.220006000Plasma CMPF conc. (ng/mL)4000120009000600030001.20.80.60.40.2800050200Plasma IL-6 conc. (pg/mL)p= 0.79(b)1.20.80.60.40.210015025050100Plasma TNF-α conc. (pg/mL)150評価した。臨床研究において、被験者の採血量には限りがあるため、血液中の複数のバイオマーカーの測定を行う際は、それぞれの測定に必要となるサンプル量を可能な限り減少させることが重要である。本研究で確立したUHPLC-MS/MS法によるCP-IとCMPFの同時定量法は、250 μLの血漿のみでCP-IとCMPFを同時に測定することが可能であり、本臨床研究の推進に大いに貢献した。確立したUHPLC-MS/MS法で測定した10名の健康成人および28名の慢性腎不全患者の血漿中CP-IおよびCMPF濃度は全て検量線範囲内であり、優れた臨床適応性が確認された。本研究に(a)図6 OATP1B1遺伝子多型別の血漿中CMPF濃度6群間の比較はKruskal-Wallis 検定で行った。CMPF, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid.図7 血漿中CP-IとCMPF（a）、IL-6（b）およびTNF-α（c）濃度の関係相関係数はPearsonの積率相関係数またはSpearmanの順位相関係数で評価した。CMPF, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid; CP-I, coproporphyrin-I; IL-6, interleukin-6; TNF-α, tumor necrosis factor-α.より、慢性腎不全のstageが進行するほど血漿中CP-I濃度が上昇することが明らかになった。CP-Iは腎臓からの排泄の寄与が少ないことが分かっているため9）、慢性腎不全の進行に伴いOATP1B活性が低下することが示唆された。また、CMPFも同様に慢性腎不全のstageが進行するほどその血漿中濃度が上昇し、さらに血漿中CP-IとCMPF濃度の間に有意な相関が認められることが明らかになった。CMPFはOATP1B活性を低下させることがin vitroで報告されているが4）、in vivoでも同様に、CMPFの蓄積がOATP1B活性の低下に関与する可能性が示唆された。現在、慢性腎不全患者を対象にした大規模な臨床研究を実施しており、CMPFの蓄積がOATP1B活性に及ぼす影響をより詳細に評価する予定である。 OATP1B活性に及ぼす遺伝的要因については、OATP1B1*5とOATP1B1*15がOATP1B1活性を低下させることが報告されているが2）、これらが血漿中CP-I濃度に及ぼす影響は明らかにされていなかった。日本人におけるOATP1B1*15のアレル頻度は0.11-0.16であり10）、OATP1B1*15/*15を含めた遺伝的背景の影響を評価するためには大規模な研究が必要となる。本研究では、J-MICC Studyに参加した健康成人を対象にすることで、391名の健康成人を対象にした大規模な研究を行うことに成功(c)124
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