ec evitbav llec evitaeRllytiliytiliilac0l00l5*05bil 05l05l*005)3( )3( emuov romuTmmemuov romuTmm)3( )3( mmemuov romuTmmemuov romuT+D5MDKunD5MDKbav llaeR子として7つがリストアップされており、CDK1とCDC25Cが含まれていた。蛋白レベルでは、KDM5Dノックダウンにより、リン酸化ATRだけでなく、CDK1、CDC25Cの発現レベルの上昇がみられていた（図4b）。rH2AXと細胞分裂マーカーであるリン酸化H3の免疫蛍光染色では、KDM5Dノックダウンによりこのco-localizationがみられており、DNAダメージを抱えながら細胞分裂がon-goingで起こっていることを示唆していた（Data not shown）。ChIPseqデータより、CDK1とCDC25C1.251.000.750.500.250.00のプロモーター領域でのKDM5D、H3K4me3のシグナルデータを用いてプライマーを設計し、KDM5Dノックダウンによるこれらのシグナル変化を解析したところ、KDM5Dノックダウンによりこれらの領域のH3K4me3レベルが上昇すること、QPCRでもmRNA発現レベルの上昇を確認できた（図4c）。Taylorらのコホートの解析においても、KDM5D発現レベルとこれらの細胞周期調節因子発現レベルは負に相関しており、我々のデータをサポートするものであった。他のデータ41TreatmentRandomization VehicleVE822n=6n=6Tumor flank inoculation Tumor established > 150mm3600500VehicleVE822400300200100102015Days8007006005004003002001000VehicleVE822102015DaysLNCaPKDM5D PositiveLNCaP-104R2KDM5D null1.000.750.500.250.00107006005004003002001000VehicleVE822ANOVAp=0.6312102015Days2530Vehicle1200VehicleVE8221000800ANOVAp<0.00016004002001025301520DaysVehicle1520μM22RV1KDM5D PositiveE006AAKDM5D nullsh-Csh-K#1図5 KDM5D statusによるATR阻害薬VE822の治療効果の検討a: LNCaP細胞でのVE822の治療効果、b: 各種前立腺がん細胞株でのVE822の治療効果、c: In vivo xenograft実験系でのVE822投与による腫瘍増殖抑制効果の細胞株ごとの検討。Mean ± SD。2.552.5500VE822 (μM)2.55sh-K#3ANOVAp=0.74542530VehicleVE822ANOVAp<0.00012530VehicleVE822VE822LAPC4PC3104R2E006AALNCaPVCAP22RV1DU145VE822VE822
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