+bK2H合割の胞細線曲存生スウマ1.00.80.60.40.20.01005)%(4035302520151052.52.01.51.00.50.0ダサチニブ (n=18)p<0.05溶媒 (n=18)25ダサチニブ投与開始日からの日数1520細胞のRNAシーケンス解析では、IL-2_STAT5、IL-6_JAK_STAT3、さらにはTCR経路自体に関わる遺伝子群のエンリッチメントを認めた（図5、data not shown）。 これらの研究成果から、Tet2-/-G17VRHOAtgマウスはAITL様腫瘍を発症することが明らかとなった。腫瘍組織の免疫不全マウスへの移植による造腫瘍活性 腫瘍組織の細胞懸濁液をヌードマウスに腹腔内注射することにより、末梢血中に存在するH2Kb陽性細胞の生着の有無について、>0.01％をカットオフとして観察した。14日目の生着率とキメラ率は、どちらも7日目にみられた値よりも大きかった（図6）。生着後、ヌードマウスは脾臓が拡大し、腫瘍細胞で構成される濾胞が拡大し、単核細胞が肝臓と肺に浸潤していた。脾臓とリンパ節の細胞の4.84％から63.17％は、ドナー由来のTFH細胞を示すH2Kb+CD4+PD1+ICOS+陽性であった。 これらの結果から、Tet2-/-G17VRHOAtgマウスはAITLに類似する腫瘍を発症すること、さらには腫瘍組織の細胞懸濁液をヌードマウスに移植した場合に、元の腫瘍に非常に類似した腫瘍を発症することが明らかとなった。図7 ダサチニブによるマウスの生存延長AITLモデルの腫瘍組織をヌードマウスへ移植する系を用いて、ダサチニブあるいはコントロールとして溶媒を投与することにより、 生存への影響を調べた。ダサチニブ治療によるレシピエントマウスの全生存の延長 BCR-ABL陽性白血病の第一選択薬であるダサチニブは、複数のSrcファミリーキナーゼを阻害することが知られる。我々は以前にJurkat細胞において仮説的にFYNやLCKなどのSrcキナーゼによって、G17VRHOA変異体によるVAV1過剰リン酸化がダサチニブによって用量依存的に阻害されることを見出した。そこで、AITLモデルの腫瘍組織をヌードマウスに移植する系を用いて、Day 7図6 免疫不全マウスへの生着免疫不全マウスについて、生着率を調べるために、フローサイトメトリーを用いて、ドナー由来のH2Kb陽性細胞の割合を調べた。Day 143050
元のページ ../index.html#64