患者1患者2患者3患者4患者5ダサチニブ試験の日数020406080100考 察ダサチニブの効果を調べた。以前に、G17VRHOAを発現するJurkat細胞のVAV1リン酸化をほぼ完全に遮断するには、10 nMのダサチニブ濃度が必要であることを報告した。そこで、1日1回5 mg/kgのダサチニブ用量が必要であることを示した。したがって、移植後14から27日目まで、1日1回、ダサチニブ5 mg/kg（n=18）または溶媒（n=18）をレシピエントマウスに経口投与した。溶媒投与マウスの22.22％（4/18）、ダサチニブ投与群の66.67％（12/18）は、投与開始後30日目に生存していた。したがって、ダサチニブはTet2-/-G17VRHOA腫瘍モデルの全生存期間を延長する効果があることが明らかとなった（図7、p<0.05）。臨床研究 In vitroおよびin vivoの研究結果に基づいて、再発または難治性AITLを対象として、臨床試験でダサチニブの安全性を調べる単群、単施設、オープンのフェーズⅠ試験を行った7）。 以前にAITLと診断され、AITLの治療を受けた5例の患者（男性1例、女性4例、中央値65歳）を登録し、書面によるインフォームドコンセントを得た。以前の化学療法後に再発/難治性であった。以前の化学療法の中央値数は2（範囲：1-5）であり、このうち2例は直近の化学療法に難治性であった。 1例（患者3）は自家移植後に再発した。パフォーマンスステータス（PS）の中央値は1（範囲：図8 再発または難治性AITLに対するダサチニブによるフェーズⅠ試験◇Partial response、◆Progressive disease。点線はダサチニブ中断を示す。0-2）であった。 ダサチニブ治療（100 mg）が開始され、1日1回、10〜70日間（中央値、58日間）投与された。患者2は同意を撤回し、第10病日に中止された。残りの4例の患者（患者1、3、4、および5）は部分奏効（Partial response: PR）を達成した（図8）。試験中止時の反応は、患者1と5のPRと患者3と4の進行（Progressive disease: PD）であった。これまでに確認されていない新たな安全性の懸念は認められなかった。 ターゲットシーケンス解析では、4例にTET2変異、2例にG17VRHOA変異、2例にVAV1変異を認めた（図9）。そこで、これまでのAITLコホートに類似した変異をもつ患者群が本試験に登録されたと考えられた。 本研究では、G17VRHOA変異体の発現とTet2欠失を共在させることで、AITL様疾患を発症するマウスモデルを作製した。ダサチニブ治療はこれらのマウスの全生存期間を延長し、再発/難治性AITL患者の治療にも一定程度有効な可能性が示された。 G17VRHOAを発現する複数のモデルマウスが報告され、レトロウイルスにより導入したT細胞の養子移入、G17VRHOAノックイン、G17VRHOA 同種造血幹細胞移植51
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