)Lm/gn( amsap ni )Lm/gn( amsap ni )Lm/gn( amsap nenizaasafluS)Lm/gn( amsap ni )Lm/gn( amsap ni )Lm/gn( amsap nenizaasafluSSE dna ,SE dna ,)Lm/h・gn301x()Lm/h・gn301x( , fo CUA , fo CUASESDSESDSGSDSGSDBl0l00000AlliDlliGCll000020E0864200H500VehicleLapatinib (30 mg/kg)Lapatinib (90 mg/kg)VehicleFebuxostat (30 mg/kg)Febuxostat (90 mg/kg)AUC of sulfasalazine(x103ng・h/mL)図2 BCRP阻害剤がsulfasalazine、DSおよびES血漿中濃度推移に与える影響2週間きな粉を混餌投与した野生型マウスに、vehicleまたはBCRP阻害剤（lapatinibまたはfebuxostat）を経口投与して1時間後に、BCRPプローブ基質薬sulfasalazineを経口投与し、sulfasalazine、DSおよびES血漿中濃度推移を経時的に測定した（A-F）。各Mean ± S.D.（n = 4）。Lapatinib（G）およびfebuxostat（H）投与群におけるsulfasalazine、DSおよびESのAUCを各マウスで算出し、相関関係をプロットした。ことが示唆された。 そこで、構造選択的なメタボロミクスを構築してBCRPの生体内基質を効率的に探索した。硫酸抱合体は、BCRPの基質となりやすく、そのfragmentイオンは開裂しやすい硫酸基が外れて検出される。AIFで生成させたprecursorとfragmentイオンの対応付け情報から、precursorとfragmentのm/zの差分が硫酸基である79.96に対応したprecursorを選択することで、硫酸抱合体を抽出した。その結果、硫酸抱合体として示唆される35個のピークが選択され、このうちの9個がlapatinib高投与群で有意ESDS（p < 0.05）かつ2倍以上に強度が高くなった（図1C）。これらのピークに関して、候補化合物標品での溶出時間とMS/MSパターンを照合して、DSがBCRPの生体内基質として同定された。BCRP阻害剤が食餌由来のイソフラボン硫酸抱合体の血漿中濃度推移に与える影響 BCRP阻害剤がイソフラボン硫酸抱合体であるDSおよびESの血漿中濃度に与える影響を評価すべく、きな粉を混餌投与したマウスにBCRP阻害剤を経口投与し、血漿中DS、ES濃度を経時的に151300020001000601201802403003604203000200010006012018024030036042020001500100050040003000200010001500100060120180240300360420Time after inhibitor administration (min)F100080060040020060120180240300360420Time after inhibitor administration (min)50060120180240300360420601201802403003604204812r = 0.84r = 0.93201510AUC of sulfasalazine46(x103ng・h/mL)DSESr = 0.60r = 0.45
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