)Lm/gn( amsap ni )Lm/gn( amsap ni Bl0000AlSESD－3.77－3.28－1.15－1.24Time (min)Time (min)a) 各Mean ± S.D. （n = 4）Studentのt検定。*p < 0.05; **p <0.01DS, daidzein sulfate; ES, equol sulfate.イソフラボン親化合物投与後のBCRP阻害剤が硫酸抱合体の血漿中濃度推移に与える影響 通常餌を摂餌したマウスにイソフラボン親化合物としてdaidzeinまたはequolを経口投与し、BCRP阻害剤lapatinibがDSまたはESの血漿中濃度に与える影響を評価した。Lapatinibは、DSの血漿中濃度を増加させ（図3A）、いずれのdaidzein（3、10 mg/kg）においてもAUCを増加させた（表3）。一方で、DSのAUCは、daidzeinの投与量とは比例しなかったことから（表3）、daidzeinまたはDSの体内動態に非線形性が確認された。一方で、lapatinibの投与によるDSのAUC比は、いずれのdaidzein投与量でもほぼ等しかったことから（表3）、非線形性はBCRPの阻害効果には影響しないことが示唆された。Equolにおいてもlapatinibは、ESの血漿中濃度およびAUCを増加させた（図3B、表3）。ヒトiPS細胞由来小腸上皮様細胞での輸送評価 小腸においてBCRP阻害剤がイソフラボン硫酸抱合体の輸送に与える影響を評価すべく、生理的環境を模して、ヒトiPS細胞由来小腸上皮様細胞の刷子縁膜側に、親化合物としてイソフラボンを添加後、基底膜側のイソフラボン硫酸抱合体を測定した。その結果、基底膜側でDS、ESが時間依存的に増加し、BCRP阻害剤のlapatinibとfebuxostatは、基底膜側のDS、ESを増加させた（図4A、B）。Lapatinibとfebuxostatは小腸のBCRPを阻害することで、基底膜側のイソフラボン硫酸抱合体を増加させるDaidzein (3 mg/kg)Daidzein (3 mg/kg)+Lapatinib (90 mg/kg)Daidzein (10 mg/kg)Daidzein (10 mg/kg)+ Lapatinib (90 mg/kg)測定化合物VehicleLapatinibVehicleLapatinibVehicleLapatinibVehicleLapatinibDSDSESESEquol (3 mg/kg)Equol (3 mg/kg)+Lapatinib (90 mg/kg)Equol (10 mg/kg)Equol (10 mg/kg)+Lapatinib (90 mg/kg)AUC比153400030002000100060120180240300360420図3 BCRP阻害剤lapatinibが、daidzeinまたはequol経口投与後に、DSおよびES血漿中濃度推移に与える影響野生型マウスにvehicleまたはBCRP阻害剤 lapatinibを経口投与して1時間後に、daidzein（A）またはequol（B）を経口投与し、DSおよびES血漿中濃度推移を経時的に測定した。各Mean ± S.D.（n = 4）。表3 イソフラボン親化合物を経口投与したマウスでのlapatinibによるイソフラボン硫酸抱合体のAUC変化a)投与化合物Daidzein3 mg/kgDaidzein10 mg/kgEquol3 mg/kgEquol10 mg/kg20001500100050060120180240300360420処置AUC（1-7）（ng・h/mL）1.61×103 ± 0.81×1036.08×103 ± 0.88×103 **2.50×103 ± 0.49×1038.23×103 ± 1.49×103 **4.87×103 ± 0.19×1035.64×103 ± 0.60×1036.21×103 ± 0.11×1037.71×103 ± 0.79×103 **
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