臨床薬理の進歩 No.43

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( ytiliR46 LLATR97 LLABbaiv ll%RRp < 0.01(11 y51001005t44i8080l11ib606011a 4040 LLiv2020LL AAl00leTTCeCR1009807 60L40LA20B0)))))%%%RR((11 100yy55tt4480iill11ii60bb11aa40 LLiivv20LL AA0lllleeTTCC謝　　辞利益相反－＋－＋－－＋＋メカニズムの1つにp38–p53シグナルのネガティブフィードバック機構があるが、興味深いことに、PPM1Dが過剰発現しているがん細胞ではp53タンパクの変異はなく野生型p53が発現していることが多いとされる9）。おそらくは、p53が野生型であっても、PPM1Dの過剰発現がp53のがん抑制機能を抑制することによりがん化に関与していると考えられ、実際にPPM1Dはp53経路に含まれるp38、ATM、Chk1、Chk2、γH2AXなど多くのタンパクを脱リン酸化・不活性化することによりp53経路を抑制することが複数報告されている10,11）。今回我々は、ALL細胞株においてPPM1Dを阻害したところ、化学療法剤のDNA損傷効果を示すγH2AXの活性化の増強を確認することができた（図3、図4）。この結果より、PPM1D阻害剤は、PPM1Dによるp53そのものの抑制効果およびγH2AXを含むp53経路の抑制効果を阻害することによって、化学療法剤の殺細胞効果を増強させた可能性があると考えられた。これまで、PPM1D阻害剤と既存の化学療法剤を併用することによって、がん細胞に対する治療効果が増強されたという報告はあったが、ALLにおける報告はなされていない。さらに、PPM1D阻害剤はPPM1Dが過剰発現している細胞に対して強い増殖抑制効果を示し、正常細胞にはほとんど効果を示さないことが報告されており12）、副作用の少ない併用化学療法の開発において、有望な候補であると考えられた。　今回の研究結果をもとに、ALLマウスモデルや再発ALLモデル6）での治療効果の確認を行い、将来的には再発・難治のALL患者への臨床応用を目指している。　研究を遂行するにあたり、研究助成を賜りました公益財団法人臨床薬理研究振興財団に心より感謝申し上げます。　本研究に関して、開示すべき利益相反はありません。23RR100998077 60LL40LLAA20BB0%R(1 y5t4il1ib1a LivL AlleTCp < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01R1009807 60LL40A20B0p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100p < 0.05808060604040202000p < 0.01100100p < 0.05p < 0.05808060604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01p < 0.018080p < 0.0560604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.011001008080p < 0.05p < 0.0560604040202000p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.05100100p < 0.05808060604040202000p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01100806040200p < 0.05100100p < 0.05p < 0.05808060604040202000100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01100p < 0.01p < 0.011008080p < 0.0560604040202000100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.011001008080p < 0.05p < 0.0560604040202000p < 0.01100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.05100Rp < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.05p < 0.05p < 0.05p < 0.05100100100100100100100RRR100100100100100100100100100100100100100100100100100480804448080808080p < 0.01p < 0.0580p < 0.05NS808080808080808080p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.0580808080p < 0.05p < 0.05NSNSNSNS80808080666660606060606060606060606060606060606060606060606060 L40LLL404040404040404040404040404040404040404040404040LLLL202020202020202020202020202020202020202020A20202020AAA000000000T0000000000000000TTT－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋DNRMAFAraCVCR6-MP－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋MAFDNRDNRDNRMAFMAFMAFAraCVCRVCRDNRVCRAraC6-MPAraC6-MP6-MP6-MPAraCVCR－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋GSK-GSK-－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋－－＋＋GSK-GSK-2830371GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-2830371GSK-2830371GSK-GSK-GSK-2830371GSK-2830371GSK-GSK-GSK-283037128303712830371PPM1D inhibitor28303712830371283037128303712830371283037128303712830371283037128303712830371PPM1D inhibitorPPM1D inhibitor2830371PPM1D inhibitor28303712830371PPM1D inhibitor283037128303712830371図6　再発ALLに対するターゲット療法GSK2830371（PPM1D阻害剤）と各化学療法剤を組み合わせてex vivoで治療されたPDXsの再発ALL細胞の細胞生存アッセイ。p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01808060604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.05100100p < 0.01808060604040202000p < 0.01100100p < 0.01p < 0.01808060604040202000100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100p < 0.01p < 0.011008080p < 0.0160604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.011001008080p < 0.01p < 0.0160604040202000100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01808060604040202000100806040200100806040200p < 0.01p < 0.01100p < 0.01p < 0.011008080p < 0.0160604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01p < 0.018080p < 0.0560604040202000p < 0.0110080p < 0.01p < 0.016040200100806040200100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01