09876543210月間登録数総登録数（例）14012010080604020図3 TADAFERⅡb試験の進捗状況月間登録数総登録数（例）10 重篤な有害事象が6例中1例ならⅡへ進む。6例中2例以上（もしくは6例に達するまでに2例）なら試験を終了する。は除外する。3例コホート法を用いて、10 mg/回、20 mg/回投与を順次行い、至適用量も合わせて探索する。3例コホート法によるプロトコール治療を以下に示す（図2）。 コホート1：タダラフィル10 mgを分娩開始時に内服し、以降12時間ごとに10 mgを内服する。 コホート2：タダラフィル20 mgを分娩開始時に内服し、以降12時間ごとにタダラフィル20 mgを内服する。 登録順に次の規則でコホート1から治療を開始する。Ⅰ. コホート1に3例を登録してプロトコール治療を開始する。Ⅰ-1. 重篤な有害事象が1例も発現しなかった場合：Ⅱへ進む。Ⅰ-2. 重篤な有害事象が1例に発現した場合：コホート1に3例追加する。Ⅰ-3. コホート1で重篤な有害事象が2例以上に発現した場合は試験を終了する。Ⅱ. コホート2に3例を登録してプロトコール治療を開始する。Ⅱ-1. 重篤な有害事象が1例以下に発現した場合：さらに3例追加する。 重篤な有害事象が6例中1例なら最大耐用量は20 mg/回として試験を終了する。6例中2例以上（もしくは6例に達するまでに2例）なら最大耐用量は10 mg/回として試験を終了する。Ⅱ-2. コホート2で重篤な有害事象が2例に発現した場合：最大耐用量は10 mg/回として試験を終了する。主要エンドポイントと副次エンドポイント 主要エンドポイントは、母体・胎児・新生児（特に新生児肺高血圧症）への安全性：重篤な有害事象とした。母体・胎児・新生児の重篤な有害事象とは、死に至るもの、生命を脅かすもの、治療のための入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、子孫に先天異常を来すものと定義した。副次エンドポイントは、薬物動態パラメータ：AUC0→12、Cmaxとした。87
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