謝 辞利益相反（EPAとDHA）が同じ用量で投与された場合では確認できないため、ω3エポキシド固有の機能と考えられる。ω3エポキシドの作用点は依然特定されていないが、肺線維芽細胞において、19,20-EpDPEがTGF-β刺激によるSmad2のリン酸化を大幅に抑制したことから、TGF-βシグナル伝達経路が根本的なメカニズムに関与していることが示唆された。 PAF-AH2は肝細胞、腎尿細管上皮細胞で発現し、マスト細胞で高度に発現する7）。マスト細胞には高容量のPAF-AH2が含有され、この酵素がマスト細胞の機能に不可欠であることが示唆される。嶋中らは、以前に、PAF-AH2によって生成されるω3エポキシドがマスト細胞の細胞内で作用し、脱顆粒を促進し、アレルギー性炎症において主要な役割を果たすことを報告している6）。一方、我々は本研究で、マスト細胞は産生したω3エポキシドを細胞外に放出し、周囲の線維芽細胞に作用させ、肺血管の病的変化を抑制する新たな機能を保有していることを発見した。 従来、マスト細胞などの炎症性細胞が関与する肺動脈リモデリングは、肺高血圧の重要なメカニズムの1つと考えられているが8,9）、肺高血圧の治療薬は前述の通り、血管拡張作用を有する薬剤が中心で、リモデリング制御といった根本的な疾患修飾薬は現存しない。本研究では、肺マスト細胞によって産生されるω3エポキシドが、肺血管リモデリングを抑制する有効な治療薬の候補であることを明らかにした。将来的には、肺動脈拡張薬に抵抗性を示す、Pafah2変異を有するPAH患者に対して、肺血管リモデリング抑制を目的としたω3エポキシドの新規治療法の開発が期待される。 本研究をご支援いただきました公益財団法人臨床薬理研究振興財団の皆様方に深謝申し上げます。また、ノックアウトマウスのご提供ならびにリピドミクス解析を実施頂いた東京大学大学院薬学系研究科衛生化学教室 河野望 准教授、新井洋由 教授に深く感謝申し上げます。 開示すべき利益相反はない。9
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