HDPAG/noisserpxeHDPAG /no9KSCP evitaeRRLDL evitaisserpxe21l0-+-+l-++eR5 µM Lovastatin-+ヘテロFH-ホモFH+ヘテロFH-ホモFH(A)LDLRPCSK9GAPDH(B)5 µM Lovastatinp=0.0131.50.51506040p=0.073ヘテロ FH(C)3.532.521.510.50p=0.0012ホモ FH考 察p=0.059図7 Lovastatin処理時のヘテロ及びホモFH患者より樹立したiPS細胞由来肝細胞におけるLDLR、PCSK9蛋白質の発現（A）LDLR、PCSK9蛋白質のWestern Blot画像、（B）Western BlotのLDLR/GAPDH半定量結果（平均値±SEM、 p=0.0503 by ANOVA、 n=4）、（C）Western BlotのPCSK9/GAPDH半定量結果（平均値±SEM、p=0.5067 by ANOVA、 n=4）。p値はunpaired t-testにより算出。ヘテロFH患者由来iPS 細胞から作製した肝細胞については、Lovastatin処理によりLDLR、PCSK9蛋白質の発現の有意な上昇が認められたが、ホモFH由来肝細胞においてはLDLR、PCSK9蛋白質の発現上昇の傾向がみられたものの、有意ではなかった（図7）。各肝細胞におけるBODIPY-LDLの取り込みは、Lovastatin添加により増加した。また、健康成人由来iPS細胞から作製した肝細胞に比較して、ヘテロFH、ホモFH患者由来iPS細胞から作製した肝細胞におけるBODIPY-LDLの取り込みは低下したが、ヘテロFH由来とホモFH由来肝細胞の取り込みに差は認められなかった（図8）。健康成人由来iPS細胞から作製した肝細胞におけるLovastatin添加時の脂肪滴の大きさはヘテロ及びホモFH患者由来iPS細胞から作製した肝細胞に比較して大きかった。ヘテロ及びホモARH患者から樹立したiPS細胞由来肝細胞の機能評価 ホモARH患者由来iPS細胞から作製した肝細胞ではLDLRAP1の発現が欠損していたこと、スタチン未処理についてはヘテロARH患者由来iPS細胞から作製した肝細胞に比較してLDLの取り込みが低下していたことから、患者由来iPS細胞から肝細胞に分化誘導することにより、ARHの病態が再現可能であることが示唆される。Ldlrap1-/-マウスを用いた代謝研究ではLDL代謝は低下しているが、Ldlrap1-/-マウス由来初代肝細胞ではLDLR活性は正常であり、in vivoとin vitroではLDL代謝が異なることも報告されている5）。多田らは安定同位体を用いた代謝研究において、ホモARH患者ではLDL代謝は低下しているが、VLDL50
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