CD8陽性T細胞肝臓内腫瘍皮下腫瘍制御性T細胞）％（率存生悪増無）％（率存生悪増無）gm量（重瘍腫＊I＊FM無増悪生存期間抗PD-1無増悪生存期間－ ＋ － ＋ 腫瘍重量つながる可能性が示唆された。 ICB療法の臨床的影響が限定的であることを考えると、免疫精密医療として臨床的効果を高めるためには、反応者を層別化するバイオマーカーの開発が不可欠である。我々は、TMEのeTreg細胞によるPD-1発現が治療抵抗性と関連し、場合によってはPD-1遮断療法後に過増悪することを明らかにした12,13）。Treg細胞では、CD8陽性T細胞で観察されたように、PD-L1-PD-1軸はSHP2のリン酸化を介してZAP70およびAKTのリン酸化を抑制した12,13）。したがって、Treg細胞上のPD-L1とPD-1とのライゲーションは、PD-1high Treg細胞の抑制活性を減衰させる。このPD-1high 肺がん（日）皮下腫瘍肝臓内腫瘍肝転移病変なし肝転移病変ありPD-1発現＊＊（日）＊＊考 察図4 各臓器における抗PD-1抗体治療効果野生型マウスの皮下、胸腔内、肝臓内に腫瘍細胞を接種し、浸潤リンパ球の表現型や抗PD-1抗体治療効果を検討した。肝臓腫瘍では腫瘍浸潤制御性T細胞のPD-1発現が高く、抗PD-1抗体治療に奏効しないことが明らかになった（n=4ないし6）。t検定を実施した。Mean±SD。＊: p<0.05、ns; not significant。文献 21）より引用、改変。図5 肝転移病変と抗PD-1抗体治療効果の関係肝転移病変を有する胃がん（n=77）、肺がん（n=222）症例では抗PD-1抗体の治療効果が低下した。Kaplan-Meier法、Log-rank検定を実施した。。＊: p<0.05、＊＊: p<0.01。文献 21）より引用、改変。抗PD-1抗体治療に抵抗性を示すとともに、hyper progressionに繋がっていると考えられ、本機序の重要性が示された（図4）。 国立がん研究センター中央病院、東病院にて進行胃がんもしくは肺がんがあり、抗PD-1抗体治療を受けた患者さんのデータを後方視的に解析したところ、肝転移病変があると抗PD-1抗体治療の無増悪生存期間が有意に短くなることが示された（図5）。また腎がんでも同様な結果が得られた。肝臓にMC38腫瘍を接種したマウスにMCT1阻害剤を投与したところ、腫瘍浸潤エフェクターT細胞（CD8陽性T細胞）のPD-1発現は上昇する一方で、制御性T細胞のPD-1発現は減弱した（図6）。 MCT1阻害剤を抗PD-1抗体と併用することで、肝臓腫瘍において抗PD-1抗体治療に対する抵抗性を改善でき、新たな治療標的として臨床開発に胃がんCD8陽性T細胞と制御性T細胞のバランスに着眼した新規がん免疫治療戦略への応用53
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