制御性T細胞CD8陽性T細胞）gm量（重瘍腫FMIPD-1発現抗PD-1MCT1阻害剤－ ＋ － － － ＋ ＋ ＋ MCT1阻害剤なしMCT1阻害剤あり＊＊＊＊＊腫瘍重量＊CD25やCTLA-4などの抑制性マーカーをアップレギュレートすることが示されている。その結果、Treg細胞の機能に関連する抑制性分子も乳酸の濃度に応じてeTreg細胞で高発現していた。したがって、乳酸濃度の上昇によるTreg細胞特有のPD-1発現の誘導は、特にPD-1遮断療法において、より本質的な役割を果たすと考えられる。代謝適応機構を備えたエフェクターT細胞の製造は、エフェクターT細胞の代謝適応力を増強することができ、細胞治療の新たな治療戦略となり得る。 これまでの過去の報告では肝転移がICBを受けた患者の奏効率を低下させ、予後を悪化させることが示されている。肝腫瘍は、活性化Treg細胞および/または肝マクロファージによって、全身の腫瘍特異的エフェクターT細胞の喪失を誘導することが報告されている14,17）。我々は原発病変と肝転移病変の免疫表現型をペアで解析し、肝転移病変がTreg細胞によるPD-1発現を促進することを示した。HIF1α、PDK1およびLDHAの発現は肝転移病変で他の病変より有意に高く、以前の報告と一致する。また、HCV感染者ではTreg細胞がPD-1を高発現する。肝臓は酸素化血液と脱酸素化血液の両方を受け取り、おそらく他の臓器の腫瘍と比較して肝臓腫瘍の深刻な低酸素状態至っている可能性が高い。＊＊Treg細胞は、PD-L1-PD-1軸によるTCRおよびCD28シグナルの抑制を解除することで、より強く抑制するようになった。 腫瘍細胞が産生する乳酸は、エフェクターT細胞を抑制することで免疫逃避に寄与し、腫瘍の高度な解糖状態はPD-1遮断療法への抵抗性に関連している。腫瘍細胞による解糖に由来する乳酸は、CD8陽性T細胞およびNK細胞の抗腫瘍活性を低下させる19）。Treg細胞は乳酸代謝に関わる経路を亢進させ、高乳酸状態に適応することが報告されている。Treg細胞におけるMCT1の欠失は、腫瘍増殖の減少および免疫療法への反応の増加を伴う腫瘍浸潤Treg細胞における乳酸取り込みの重要な役割を明らかにしたが、末梢Treg細胞ではそうではない。さらに、CTLA-4遮断は、特に解糖の低い腫瘍において免疫細胞の浸潤と代謝体力を促進し、Treg細胞の不安定化を促進するCTLA-4遮断の効果は、Treg細胞の解糖とCD28シグナルに依存する。 我々のデータは、乳酸がeTreg細胞でPD-1の発現を誘導し、CD8陽性 T細胞でPD-1の発現を抑制することを明らかにした。高濃度の乳酸は、Treg細胞において細胞内Ca2+と核内NFATの量を増加させたが、CD8陽性 T細胞においては増加させなかった。FOXP3は、NFATとの協働により、図6 各臓器におけるMCT1阻害治療効果野生型マウスの肝臓内に腫瘍細胞を接種し、MCT1阻害剤を用いて治療した。浸潤リンパ球の表現型を評価し、抗PD-1抗体との併用効果を検討した。MCT1阻害剤を用いることで制御性T細胞のPD-1発現は弱まり、抗PD-1抗体治療の効果が改善された（n=4ないし6）。t検定を実施した。＊: p<0.05、＊＊: p<0.01、＊＊＊: p<0.001、ns: not significant。文献 21）より引用、改変。54
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